Agnostycyzm ujawniał się wyraźniej u sofistów greckich w poglądach dotyczących przedmiotu i charakteru ludzkiego poznania. Uważali oni, że wiedza ma przede wszystkim wartości użytkowe i nie może pretendować do jednolitej prawdy o świecie. Prawda dla każdego człowieka jest inna, a prawdy powszechnie uznawane są jedynie wynikiem umowy. Prawdy ludzkie mogą być i są ze sobą sprzeczne, gdyż każdy człowiek z osobna jest, jak głosił Protagoras, "miarą wszystkich rzeczy istniejących, że istnieją, i nie istniejących, że nie istnieją". O bogach natomiast nie można, według tegoż filozofa, wiedzieć ani tego, że istnieją, ani tego, że nie istnieją.
Argumentację przeciwko możliwości poznania rzeczy za pomocą zmysłów lub rozumu sformułowali po raz pierwszy systematycznie sceptycy greccy (Pyrron, Tymon, Arkezylaos, Karneades) w postaci tzw. tropów. Ajnezydemos zestawił dziesięć sposobów argumentowania (czyli tropów):
- Te same bodźce wywołują u istot o odmiennej konstytucji fizjologicznej różne wrażenia, nie można więc rozstrzygnąć, które z nich są trafne.
- Ludzie różnią się także pod względem swej konstytucji fizycznej i psychicznej, co prowadzi do różnic w poglądach.
- Zmysły nie mogą być źródłem wiedzy prawdziwej, gdyż ta sama rzecz dla różnych zmysłów wygląda inaczej, podobnie jak ta sama postać wygląda różnie w różnych lustrach (odbiciach).
- Treść wrażeń zmysłowych człowieka jest różna w zależności od stanu fizycznego i psychicznego, w jakim się człowiek znajduje. Jeżeli przyjmie się, że wszystkie te stany (zdrowie - choroba, jawa - sen, radość - smutek, miłość - nienawiść, odwaga - strach, młodość - starość itp.) są naturalne, tj. nie są przeciwne naturze, to nie można rozstrzygnąć, które wrażenia są zgodne z rzeczami.
- Sądy ludzi o rzeczach zależą od ich wychowania, wiary w mity, założeń dogmatycznych i przyjętych konwencji. Co dla jednych jest piękne lub dobre, to dla drugich jest brzydkie i złe; co dla jednych jest sprawiedliwe, to dla innych niesprawiedliwe itp.
- Nie poznaje się rzeczy bezpośrednio z ich właściwościami swoistymi i odrębnymi, lecz zawsze za pośrednictwem jakiegoś środowiska i z domieszką jakichś innych rzeczy (powietrza, światła, wilgoci, masywności, ciepła, zimna, ruchu, wyziewów itp.). W doświadczeniu człowieka żadna rzecz nie występuje w swej czystej postaci i nie ma sposobu, aby ją w takiej postaci poznać.
- Obrazy rzeczy zmieniają się w zależności od każdorazowego wobec niej położenia obserwatora. Rzeczy raz uważane za wielkie, innym razem uważane są za małe, rzeczy czworoboczne wydają się okrągłe, gładkie - chropowate, proste - załamane, bezbarwne - kolorowe. Ponieważ nie można zaś spostrzegać rzeczy bez określonego miejsca i położenia, nie można zatem poznać ich prawdziwej natury.
- Te same rzeczy wywołują różne wrażenia w zależności od tego, w jakiej występują ilości i w jakim układzie.
- Wszystkie pojęcia są relatywne ze względu na stosunek rzeczy pojmowanych do innych rzeczy (to, co znajduje się po prawej stronie, nie jest z natury po prawej stronie, to samo dotyczy pojęć "ojciec", "brat", "dzień, "noc" itp.), a przede wszystkim na odmienny stosunek wszystkich w ogóle rzeczy do naszego umysłu. To, co relatywne, jest samo w sobie niepoznawalne.
- Rzeczy wydają się różne w zależności od tego, jak często pojawiały się w naszym doświadczeniu, czy są dla nas niezwykłe i zdumiewające, czy też jesteśmy do nich przyzwyczajeni.
(Na boku: ciekawie o związkach agnostycyzmu z etycznym utylitaryzmem pisze się tu: http://utylitaryzm.pl/utylitaryzm/utylitaryzm-etyka.htm)
Wnioski zawarte w poszczególnych tropach sprowadzają się do stwierdzenia, że nie możemy rozstrzygnąć, jak się rzeczy mają naprawdę, a więc że powinniśmy wstrzymać się od wydawania sądów (tzw. zawieszenie sądu, gr. epoche). Argumentację powyższą uzupełniają tropy skierowane przeciw możności poznania rzeczy za pomocą pojęć oraz argumentacja przeciw uzasadnianiu twierdzeń przez dedukcję (tropy Agryppy) lub indukcję. Pojęcia ogólne, w szczególności pojęcia gatunków rzeczy, prowadzą do sprzeczności, gdyż obejmują cechy przeciwstawne rzeczy jednostkowej. Uzasadnianie dedukcyjne natomiast opiera się na nie dowiedzionych przesłankach albo zawiera dowód w nieskończność, albo błędne koło w dowodzeniu. Indukcja zupełna jest niewykonalna, a niezupełna zawodna. W ogólności zaś wszelkie dowodzenia pośrednie prowadzą do niezgodnych poglądów, których wartości (prawdy lub fałszu) nie można rozpoznać na podstawie ich cech wewnętrznych, nie można też zastosować niezawodnego kryterium zewnętrznego, gdyż do określenia poprawności kryterium trzeba by zastosować wobec niego jakieś inne kryterium, i tak w nieskończoność. Argumentacja ta często łączyła się z konkluzjami agnostycznymi o niemożności poznania zdarzeń świata w ich rzeczywistym przebiegu.